WAGNER Laurène

Développement d'une stratégie de radiomarquage des peptides au Fluor-18, Gallium-68 et Lutétium-177 par chimie de complexation Elaboration of a Peptide labelling method with fluor-18, gallium-68 and Lutetium-177 by complexation chemistry L'imagerie moléculaire, en particulier l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) est devenue indispensable au diagnostic de nombreuses maladies. L'essor de ces techniques non invasives est lié à la possibilité d’obtenir des images tridimensionnelles de radiotraceurs permettant de localiser et quantifier des cibles ou des processus pathologiques spécifiques. Ces radiotraceurs résultent d'une construction moléculaire complexe qui associe une molécule de ciblage capable d'interagir avec un biomarqueur de la pathologie à diagnostiquer et un groupe rapporteur permettant l'enregistrement d'images. A cet égard, les radioéléments, comme le Fluor-18 (18F) et le Gallium-68 (68Ga) sont des sondes de choix pour l'acquisition d'images par des caméras TEP. Ces molécules de ciblage capable d’interagir avec un biomarqueur de la pathologie peuvent être de type protéines, peptides ou anticorps. Le marquage au 68Ga de biomolécules est développé depuis plusieurs années et nécessite l’utilisation de chélatant bifonctionnel afin de permettre le radiomarquage par chimie de complexation. Il s’agit d’une chimie douce permettant un marquage direct des biomolécules. Le radiomarquage de biomolécules au 18F est à ce jour très peu utilisé dans le domaine des radiopharmaceutique. Le radiomarquage direct avec du 18F n’est pas possible compte tenu des conditions drastiques de radiomarquage (pH basique, T > 100°C) ce qui n’est pas compatible avec les biomolécules qui sont généralement fragiles. Des techniques de radiomarquage indirecte par l’utilisation de groupement prosthétique ont été développées mais les radiosynthèses sont assez longues avec des rendements assez faibles. Récemment des nouvelles techniques de radiomarquage au 18F grâce à des chélatants bifonctionnels par chimie de complexation ont été décrites dans la littérature. Cette technique a l’avantage de pouvoir accéder à un radiomarquage direct des biomolécules par complexation au 18F. L’un des objectifs de ces travaux de thèse sera de développer sur la plateforme NANCYCLOTEP ce type de radiochimie au 18F sur les automates de radiosynthèse. L’objectif global de ces travaux de thèse sera de préparer des « peptides-chélatant » (peptides de ciblage conjugués à des cages chélatantes permettant un radiomarquage au 18F, 68Ga ou 177Lu par chimie de complexation) pouvant être utilisé en radiochimie du 68Ga et du 18F pour une application en imagerie TEP et également en radiochimie du Lutétium-177 (177Lu) pour une application en thérapie. Les peptides cages élaborés auront ainsi une application en théranostic (thérapie + diagnostic) et sera en adéquation avec le projet de NANCYCLOTEP de devenir une plateforme pour le traitement en médecine nucléaire par radiothérapie interne vectorisés (RTIV). L’idée principale est de développer une stratégie générale permettant le radiomarquage de n’importe quel peptide au 18F, 68Ga ou 177Lu par chimie de complexation. Dans un premier temps, la preuve de concept sera établie sur des petits peptides de ciblage connus tels que le RGD (pour le diagnostic de tumeur surexprimant l’intégrine αvβ3) et le motif DUPA (pour le diagnostic du cancer de la prostate). Une fois cette preuve de concept établie et le radiomarquage par chimie de complexation maîtrisé, le projet pourra s’étendre à d’autres peptides de ciblage plus complexes tels que des peptides ciblant les récepteurs neuropiline 1 (NRP-1) et Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1 (LRP-1) pour le diagnostic de tumeurs cérébrales. Ces deux types de peptide sont actuellement développés par le LCPM en collaboration avec deux autres laboratoires de l'Université de Lorraine (LRGP et CRAN) pour une application en thérapie photodynamique (PDT) anticancéreuse.